近日，《槐耳颗粒预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移的登记注册研究》中期分析研究总结会在吉林省长春市召开。会上，参研单位负责人、临床研究统计专家就中期研究结果、数据处理以及数据质量控制等提出了建议。 《槐耳颗粒预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移的登记注册研究》项目的主要研究者、吉林大学第二医院普通外科医院院长刘铜军教授介绍，该研究于2016年启动，受试者为年龄在18～70周岁、1个月内接受胃肠道恶性肿瘤根治术者，对接受槐耳颗粒治疗者给予口服中药6个月，每次1袋，每日3次，精确记录在真实条件下，胃肠道恶性肿瘤患者的治疗情况，将无病生存期（DFS）作为主要疗效终点，将总生存期（OS）、生活质量（SF-36）作为次要疗效终点，观察周期不少于2年。 截至2022年2月14日，槐耳颗粒预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移的登记注册研究已至中期。华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系尹平教授团队提取了符合标准的522例受试者，并将其自然分成槐耳组（A组）、放化疗组（B组）、空白组（C组），A组有263例，B组有237例。其中，A组为拒绝化疗和放疗，仅接受槐耳颗粒治疗的患者；B组为仅接受化疗和/或放疗的患者；C组为拒绝化疗和放疗，同时拒绝槐耳颗粒治疗的患者。 中期分析结果显示，A组和B组的DFS无统计学差异，在6~24月时，两组的下降趋势相近，在24月后，A组明显缓于B组。A组受试者在36个月内的DFS中位时间为29.48月，B组为26.31月。COX模型结果显示，A组与B组的风险比为0.74。对于OS，分析结果与DFS 相似。对于SF-36量表，末次随访时，A组评分较基线变化的平均值为9.7分，B组为6.3分。 此外，相比于B组的治疗效应，A组的优势在小于65岁、未出现淋巴结转移的TNM分期为Ⅱ期的女性直肠癌患者。 提到参与此项研究的初衷，刘铜军表示：“中晚期胃肠道恶性肿瘤患者术后深受复发折磨，而以放化疗为主、6~8个标准治疗周期的术后综合方案，很大一部分患者因为不良反应而难以坚持完成全疗程。”刘铜军教授在胃肠外科领域深耕近40年，他一直在思考：是否能给放弃放化疗的肿瘤患者多一些选择呢？因为中医药的不良反应相对较小，刘铜军教授的很多患者都愿意尝试，并作为受试者参加了此项研究。 刘铜军表示，目前，循证医学证据是药物临床应用的金标准。药物从研发到上市，经历了动物实验、基础研究、机制研究，以及长时间、多中心的临床实践观察。唯有高质量的科学证据，才能使医生和患者信服，放心使用。“我们希望不仅将槐耳颗粒明明白白地用于肝癌治疗，更希望通过更多高质量的临床研究、扎实的数据来证明其在胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌等方面的治疗效果，让医生用药更有底气，让患者能够多一个选择。此次研究的中期结果让我们看到了希望”刘铜军说。 据悉，1997年，槐耳颗粒在我国获批上市，用于原发性肝癌的治疗。2012年，陈孝平院士联合全国39个临床中心，针对槐耳颗粒进行为期6年的临床试验研究。结果表明，服用槐耳颗粒能降低肝癌切除术后33%的复发风险，降低44.7%的死亡风险。相关结果于2018年发表在《Gut》上。此外，槐耳颗粒在其他癌种的治疗中亦发挥着重要作用。从1992年在我国上市至今，槐耳颗粒已获批用于肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、肝癌等五大癌种的治疗，先后被纳入多个临床指南。 让中医药经得起实践检验 “若想让中医药经得起实践检验，就需要开展高级别循证医学研究，其中的关键是遵循国际通用的试验方法和标准。”尹平教授表示，虽然开展临床试验需要承担研究失败的风险，但是在目前强调循证医学的环境下，中药企业应当有勇气去接受检验。唯有通过规范、严格的临床试验验证疗效，才能在未来发挥更大的价值。 临床研究包括提出临床问题、选择研究类型、优化研究设计、控制研究质量、管理分析数据、撰写发表文章等环节。“虽然目前只是中期数据结果，但整个研究结果的大趋势不会变。”尹平教授指出，尽管此项研究并非RCT研究，但仍从多重角度保障了研究的质量。在并未设计随机化的前提下，虽然患者年龄、肿瘤分期等数据并不均衡，但这也体现了真实世界研究的自然性、透明性，其真实性得以保障。 那么，如何开展高级别的循证医学研究呢？尹平教授认为，一是符合科学原则，从研究方向的选择到研究方案的制订，均应符合相应的研究要求以及临床实际需求；二是符合伦理学原则，力求保证患者的最大利益。“正是基于上述原因，《槐耳颗粒预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移的登记注册研究》选择了自然分组的真实世界研究。”尹平教授说。 “临床试验从设计阶段到最终的数据处理，要坚持一个大的原则，就是科学，由此得出的研究结果才能经得起考验。”尹平教授介绍，首先，包括疗效在内的各项指标，均采用国际通用评价标准。其次，所有的研究记录、数据、分析结果都保证真实、完整、可溯源。此项研究正值新冠疫情期间，受试者的随访难度大大增加，但参研单位都坚持了下来。最后，统计分析采用国际通用的评价方法，以确保结果的可靠性。 除了吉林大学第二医院，大连大学附属中山医院、苏北人民医院等11家三甲医院也参与了此项研究。大连大学附属中山医院胃肠外科主任刘文志教授表示，研究方案设计之初，考虑到胃肠肿瘤Ⅱ~Ⅲ期患者术后需要放化疗，而其不良反应较大，患者生存质量较低，因而希望纳入槐耳颗粒，进行非劣效性试验。 “随着研究进行，试验结果比预期要好。如果剔除胃癌、肠癌的混杂因素，槐耳颗粒效果或将更加明显。近年来，对于Ⅱ期伴有高危因素的胃肠道恶性肿瘤患者，一些医生倾向于使用槐耳颗粒；对于Ⅲ期淋巴结转移较多、病情较重的患者，则更推荐放化疗，但此项研究中期结果分析，单纯使用槐耳颗粒组效果非劣于放化疗组，这一系列研究结果坚定了医生的信心，我们也期待着最终的研究结果。”刘文志教授坦言。 尹平教授表示，在此项研究的收尾阶段，所有数据还将接受严格的逻辑核查、质疑解答、统计分析和整体把控，全面保障数据的真实性、可靠性。 “如果把此项研究从胃肠道肿瘤细化到胃癌和肠癌，单独做真实世界研究，将克服笼统研究的局限性，用药将更有针对性，疗效或将更突出。”苏北人民医院普外科主任王道荣教授建议。 与会专家一直认为，未来，应该通过基础研究找到槐耳颗粒的作用机理，对药物进行人为增效和修饰，进一步提高其抗癌效果。而且随着循证医学证据的不断完善，期待槐耳颗粒能在临床中发挥更大作用。 
中期研究结果初现治疗优势
让晚期肿瘤患者多一个选择
优化方案让结果稳定向好